112.247.67.26：以“'''内源性阿片肽'''(endogeneous opioid peptide)，存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质，1970年代初期才发现。1974年，英国...”为内容创建页面

2014-02-05T10:01:34Z

以“'''内源性阿片肽'''(endogeneous opioid peptide)，存在于体内的具有阿片样作用的多肽物质，1970年代初期才发现。1974年，英国...”为内容创建页面

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'''内源性阿片肽'''(endogeneous opioid peptide)，存在于体内的具有[[阿片]]样作用的[[多肽]]物质，1970年代初期才发现。1974年，英国人从[[猪脑]]组织中分离得到两种5肽，用[[生物学]]分析法证明这两种[[小分]]子肽具有和[[吗啡]]相似的[[生物]]效应，这种效应可以被[[纳络酮]]逆转，于是命名为[[脑啡肽]]，意思是脑内的吗啡肽，又称内源性阿片样肽，简称EOP。

==分类==

目前已知的EOP，大致分为三类:①脑啡肽。包括甲[[啡肽]]和亮啡肽。②[[内啡肽]]。研究证明，β[[促脂素]](β-LPH)的第61～91位是一个独立的多肽，具有比甲啡肽强得多的阿片样生物活性，这个31个[[氨基酸]]的多肽就是β-内啡肽(β-EP)。③[[强啡肽]]和新啡肽。分别为13肽和15肽，它们氨基端的头5个氨基酸和亮啡肽完全一致。强啡肽是目前已知的活力最强的EOP，它的生物活性比亮啡肽大700倍。

==分布==

脑啡肽在体内分布很广，以神经系统为主，[[肾上腺髓质]]、[[胃肠道]]及[[胰腺]]等也有分布。在[[中枢神经系统]]，以[[纹状体]]、[[下丘脑]]和缰核的含量最高，尤其是纹状体的[[苍白球]]、下丘脑的[[视前区]]，那里有很多生成脑啡肽的[[神经细胞]]，这些神经细胞周围的[[神经纤维]]中亦含很高浓度的脑啡肽。浓度稍低的是中央导水管旁[[灰质]]和[[脑干]]，那里也有[[分泌细胞]]。[[大脑皮质]]、[[小脑]]的广泛区域脑啡肽的含量较低，那里主要存在着含脑啡肽的神经纤维。[[脊髓]]胶质、[[交感神经节]][[细胞]]、胃肠道粘膜下的神经细胞以及肾上腺髓质细胞也可以合成脑啡肽。脑啡肽的生成与很多多肽[[激素]]相似，先合成一个大分子的[[前体]][[分子]]，经[[蛋白酶]]的作用逐步成熟，生成有生物活性的脑啡肽。脑啡肽的生成特点是一分子的前体中常含有几分子的甲啡肽和亮啡肽。

内啡肽的分布没有脑啡肽那样广。主要分布在[[垂体前叶]]、[[中叶]]以及下丘脑的[[弓状核]]细胞。弓状核神经细胞发出的神经纤维可以伸展到下丘脑的其他部分、[[丘脑]]、[[前连合]]附近等。内啡肽和脑啡肽来自不同的前体。内啡肽是和[[促肾上腺皮质激素]]([[ACTH]])一起生成的。它们由相同的细胞生成，来自同一前体分子。包含内啡肽、[[促黑素]](MSH)和ACTH的结构，所以命名为 pro-opio-melano-cortin，简称POMC，意思是内啡肽、促黑素(MSH)和ACTH的共同前身物。

强啡肽类在[[垂体后叶]]和[[黑质]]中的浓度最高，它们的[[生物合成]]方式尚无详细研究。

==阿片肽[[受体]]==

[[内源性阿片肽]]的作用是通过和[[靶细胞]]膜上的[[阿片受体]]结合后产生的。阿片受体有多种亚型。最初有人提出有三种，后来有人提出至少有五种：μ-，δ-，κ-，ε-，σ-。阿片受体[[激动剂]]，包括外源的阿片[[生物碱]]和内源性阿片肽，可以与一种或一种以上的阿片受体结合;阿片受体[[拮抗剂]]纳络酮对μ-受体很起作用，小剂量纳络酮就可以逆转μ-受体和阿片配基的作用，对δ-和κ-受体相对起作用，要在很高浓度时纳络酮才能抑制κ-和δ-受体和配基的结合。

测定阿片类物质药理作用的经典方法有两种：豚鼠[[十二指肠]]法 (GPI)及小白鼠[[附睾]]法(MVD)。GPI法测定的主要是μ-受体，它对吗啡特别敏感。MVD中的优势受体是δ-受体，它对吗啡相对不敏感，对脑啡肽，尤其是亮啡肽敏感。两法对β-内啡肽的敏感性相似，所以有人认为 β-内啡肽的特异受体可能是μ-受体和δ-受体的复合。此外，有人还发现在[[大鼠]]附睾中含有对β-内啡肽有特殊亲和力的受体，称ε-受体。κ-受体对强啡肽敏感，后者是κ-受体强有力的激动剂。σ-受体还未发现和何种内源性阿片肽有关。

==外周血及[[脑脊液]]中的阿片肽==

主要有两种：

===β- 内啡肽===

用特异和灵敏度高的[[放射免疫测定法]]，可以检测到[[血浆]]中存在β-内啡肽，而且β-内啡肽的水平与它的相关肽ACTH、β-LPH、N-POMC的水平是平行的，同样存在着[[昼夜节律性]]变化；[[低血糖]]、[[静脉注射]]ACTH的释放激素(CRH)可以使β-EP和ACTH等同步地升高；[[地塞米松]]或其他[[糖皮质激素]]可以抑制β-EP的分泌。在那些血浆ACTH浓度明显升高的疾病，如[[艾迪生氏病]]、纳尔逊氏[[综合征]]，β-EP水平也相应地升高。如果切除[[垂体]]，血浆中的β-EP就无法测得，证明血中β-EP是来自垂体。脑脊液中亦存在β-EP的[[免疫活性]]，但在垂体全切除后或[[垂体功能低下]]者，脑脊液中的β-EP水平仍和垂体功能正常者相似，说明脑脊液中的β-EP主要来自下丘脑的弓状核而不是垂体。

===脑啡肽===

应用灵敏的放免测定法，人血浆中甲啡肽的免疫活性物质可检测到。甲啡肽水平与 β-EP水平是不平行的，它不具备β-EP水平的变化特点。[[血液]]中的甲啡肽来源于肾上腺髓质、胃肠道、交感神经节及其他外周的[[植物神经]]元。[[慢性肾功能衰竭]]患者血中甲啡肽的水平较高，这种升高的临床意义不大清楚。

用放免法亦可测定脑脊液中的甲啡肽水平。在[[针灸]]止痛或电针刺治疗[[海洛因]][[成瘾]]患者时，发现患者[[脑室]]脑脊液中的甲啡肽浓度升高。脑脊液中的脑啡肽来自中枢神经系统。

==内源性阿片肽的生物学作用==

很多是以各种[[生理]]或药理实验为依据。

===EOP与[[痛觉]]的关系===

在人或大鼠的脑室中注入β-EP可止痛。如果电刺激[[大脑]]中EOP及EOP受体密集的部位，如中央导水管旁灰质，也可出现止痛的效果。这种止痛效应可以部分地被纳络酮所逆转。一般说来，纳络酮并不能改变[[痛阈]]，说明内源性阿片肽对感觉并无张力性的影响。但对痛觉特别高的人或用[[安慰剂]]也可出现止痛效果的人，纳络酮有可能降低痛阈。这些结果说明，电针刺激引起的止痛是经过内源性阿片肽起作用的。在针刺产生止痛效果时，脑脊液中β-EP的浓度相应上升，纳络酮可以妨碍这种止痛效果的出现。

===EOP对心[[血管]]的作用===

主要是致[[血压]]降低和[[心动过速]]。作用部位主要在脑干，使[[迷走神经]]的张力增加，[[交感神经]]的张力下降。在外周，通过对[[胆碱能神经]]及对来自[[内脏神经]]和肾上腺髓质的[[儿茶酚胺]]作用的调控来发挥作用。EOP在正常情况下，对心[[血管系统]]功能的调节并不起重要作用，然而在[[休克]]状态下，对血压的调节可能有重要作用。在休克状态下，由于[[应激反应]]，β-EP和ACTH同时升高，甲啡肽水平也升高。这些EOP可能是产生休克的因素之一。临床研究证明了纳络酮对心源性和[[内毒素]]性休克有疗效。

===EOP具有[[抑制呼吸]]的作用===

作用部位也在脑干。内源性阿片肽可能和[[支气管痉挛]]、呼吸暂停有关。

===EOP对内分泌系统的影响===

主要通过对下丘脑调[[节激素]]分泌的控制来影响垂体激素的分泌，进而影响[[肾上腺]]、[[甲状腺]]、[[性腺]]等腺体的功能。

①给人[[注射]]EOP，可使[[血清]][[催乳素]]([[PRL]])水平明显上升，这种上升很容易被纳络酮逆转。β-EP的可能作用位置是在中央隆起的[[多巴胺]][[神经末梢]]的[[突触前受体]]。β-EP和这一受体的结合抑制了多巴胺的释放，使垂体PRL的分泌增加。

②EOP对[[生长素]]([[GH]])的影响和对PRL的影响相似。阿片肽可以使人或大鼠血清GH水平上升，这种上升很易被纳络酮逆转。但纳络酮并不能改变睡眠时出现的GH分泌峰，也不能影响血GH对[[胰岛素]]低血糖的反应。由于PRL和GH对 EOP的反应易被纳络酮逆转，因而认为这些反应与μ-受体有关。EOP引起GH升高的具体作用位置不太清楚，可能与PRL不同，估计作用于下丘脑。EOP对[[生长抑素]]和[[生长素释放激素]]的调控可能有不同机制。

③外源性阿片生物碱可使人的[[促甲状腺素]] ([[TSH]])水平上升，但上升的幅度不大。纳络酮可使正常人的TSH水平稍有下降，但在[[原发性]]甲状腺功能低减者，纳络酮并不能使升高的TSH水平下降。阿片对TSH分泌的影响可能通过下丘脑的多巴胺，但情况很复杂，和PRL的调节不同，详情有待进一步研究。

④EOP可使[[促性腺激素]]，尤其是[[黄体生成素]]([[LH]])明显下降。其作用位置也在下丘脑，干扰了下丘脑的[[促性腺激素释放激素]](GnRH)的脉冲式分泌。由于纳络酮在小剂量(25μg/kg体重)时就可使正常人血LH水平上升，所以认为和μ-受体有关。

⑤人工合成的长效脑啡肽类似物 DAMME，可以抑制ACTH以及相关肽β-EP、β-LPH的释放，而纳络酮只有在大剂量的情况下（250μg/kg体重）才能使血中ACTH及[[皮质醇]]的浓度明显上升。因此，EOP抑制 ACTH的释放可能是通过对纳络酮相对不敏感的δ-受体。内源性阿片肽对ACTH存在一种张力性抑制，这种抑制存在于一天24小时的任何时候，但EOP和ACTH分泌[[昼夜节律]]无关。

⑥研究证明，垂体后叶有浓度很高的强啡肽存在，而且和[[抗利尿激素]] ([[ADH]])存在于同一个神经末梢中。于是，人们推测，强啡肽和ADH同时释放，然后强啡肽反过来作用于同一种神经末梢，来抑制ADH的进一步释放。这种作用不易被纳络酮逆转，有关的受体为κ-受体。EOP对[[催产素]]的释放也可有抑制作用，可能受和催产素一起释放的甲啡肽的调节。

===EOP与多种神经性疾病和精神性疾病的关系===

包括以下情况：①因苍白球的多巴胺不足引起的[[帕金森氏病]]和因多巴胺过多引起的亨廷顿氏[[舞蹈病]]可能和 EOP有关。给予阿片肽，可使前者加重，后者减轻，其原因是阿片肽抑制了多巴胺的释放。在亨廷顿氏病患者的苍白球和黑质，甲啡肽的浓度比正常人减少一半以上。②[[坏死]]性[[脑脊髓病]](利氏综合征)的[[临床表现]]，包括呼吸暂停、[[昏迷]]等和急性[[吗啡中毒]]很象，给予纳络酮可以使症状获得部分改善。③[[酒精中毒]]、[[巴比妥中毒]]引起的昏迷可能与EOP也有关。④某种形式的[[精神分裂症]]可能与EOP释放过多有关。但很多结果自相矛盾，究竟EOP和精神分裂症是什么关系，在诊断和治疗上是否有潜在的意义，这些问题都需要进一步研究。

参考书目

A. Grossman，Brain Opiates and Neuroendocrine Function，''Clinics in Endocrinol.and Metab.，''12(3):725～746，1983.

内源性阿片肽 - 版本历史

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