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2025-12-19T09:43:46Z

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==全外显子测序==
[[File:Exome_vs_Genome_Diagram.jpg|thumb|350px|right|全外显子测序 (WES) 的范围：仅覆盖约 1-2% 的人类基因组（外显子区域），但包含了约 85% 的致病突变。|链接=Special:FilePath/Exome_vs_Genome_Diagram.jpg]]'''全外显子测序'''（Whole Exome Sequencing，简称 '''WES'''），是一种针对人类基因组中所有蛋白质编码区域（即外显子）进行富集和测序的基因组分析技术。

虽然外显子区域仅占人类基因组长度的约 1%-2%（约 30-50 Mb），但研究表明，约 '''85%''' 的已知致病突变（Mendelian variants）和肿瘤驱动突变都位于这些区域。因此，WES 被认为是平衡成本、数据量与临床产出的最高效策略。
==基本信息==
{| class="wikitable"
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!中文名称||全外显子测序
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!英文名称||Whole Exome Sequencing (WES)
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!覆盖范围||所有外显子 (Exons) + 侧翼剪切区
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!基因数量||约 20,000 个基因
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!核心技术||液相杂交捕获 (Hybrid Capture)
|-
!核心应用||罕见遗传病诊断、[[肿瘤突变负荷]] (TMB) 计算、[[新抗原]] 发现
|}
==技术原理==
WES 与全基因组测序 (WGS) 的核心区别在于测序前的'''“捕获” (Capture)''' 步骤：
#'''DNA 打断'''：将基因组 DNA 打断为小片段。
#'''杂交富集'''：使用设计好的数百万条生物素标记探针（Probe），与 DNA 库混合。探针特异性地结合外显子区域的 DNA。
#'''磁珠洗脱'''：利用链霉亲和素磁珠“吸住”探针-DNA 复合物，洗掉未结合的内含子和基因间区 DNA。
#'''测序与分析'''：对富集下来的“干货”进行 [[二代测序]] (NGS)。
==临床应用场景==
===1. 肿瘤免疫治疗 (IO)===
*'''新抗原 (Neoantigen) 筛选'''：这是 '''[[癌症疫苗]]''' 开发的核心步骤。通过对肿瘤组织和正常血液进行 WES 配对测序 (Tumor-Normal Paired WES)，找出肿瘤特有的非同义突变，预测其产生的异常肽段是否能被 T 细胞识别。
*'''TMB 计算'''：WES 是计算 [[肿瘤突变负荷]] (TMB) 的'''金标准'''。只有统计了全外显子范围内的突变总数，才能准确评估患者是否适合使用 PD-1 抑制剂。
===2. 罕见遗传病诊断===
*'''诊断奥德赛 (Diagnostic Odyssey) 的终结者'''：对于临床症状复杂、无法通过单个基因或小 Panel 确诊的患儿，WES 能一次性筛查所有已知致病基因。
*'''家系分析 (Trio Analysis)'''：同时测定患儿及其父母的 WES，能高效发现新发突变 (De Novo Mutations)。
==WES vs. WGS vs. Panel (对比总结)==
{| class="wikitable"
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!维度!![[Panel]] (基因包)!![[全外显子测序]] (WES)!![[全基因组测序]] (WGS)
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|'''覆盖范围'''||特定几十/几百个基因||所有 2万个基因的外显子||30亿个碱基对 (100%)
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|'''主要漏检'''||未包含的基因||'''内含子、启动子、结构变异 (SV)'''||理论上无漏检
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|'''测序深度'''||极深 (>1000×)||中等 (100× - 200×)||较浅 (30× - 60×)
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|'''适用场景'''||液体活检、靶向用药||遗传病诊断、TMB、疫苗开发||科研探索、结构变异分析
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|'''性价比'''||针对性强，最便宜||'''最高''' (数据量/信息量比值最优)||成本较高，数据分析难
|}
==局限性==
*'''捕获效率偏差'''：由于探针杂交效率不同，某些 GC 含量高或重复序列区域可能覆盖度不足（Drop-out），导致漏检。
*'''无法检测非编码区'''：对于位于内含子深处或调控区的致病突变无能为力。
*'''结构变异 (SV/CNV) 检测能力弱'''：由于经过了 PCR 扩增和杂交捕获，WES 数据难以准确反映大片段的拷贝数变异。
==参考文献==
<references />
*[1] Ng SB, et al. Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder. ''Nat Genet''. 2010. (WES 诊断遗传病的开山之作)
*[2] Chalmers ZR, et al. Analysis of 100,000 human cancer genomes reveals the landscape of tumor mutational burden. ''Genome Med''. 2017.
*[3] Ott PA, et al. An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. ''Nature''. 2017. (利用 WES 开发癌症疫苗的经典案例)
==相关条目==
*[[二代测序]] (NGS)
*[[肿瘤突变负荷]] (TMB)
*[[新抗原疫苗]]
*[[全基因组测序]] (WGS)
*[[Panel]]

全外显子测序 - 版本历史

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