112.247.109.102：以“'''免疫抑制药'''(immunosuppressive drugs)：是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B...”为内容创建页面

2014-01-25T22:29:37Z

以“'''免疫抑制药'''(immunosuppressive drugs)：是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B...”为内容创建页面

新页面

'''免疫抑制药'''(immunosuppressive drugs)：是对机体的[[免疫反应]]具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关[[细胞]]（T细胞和B细胞等[[巨噬细胞]]）的[[增殖]]和功能，能降低[[抗体]]免疫反应。主要用于防止[[器官移植]]中的排斥反应和抑制某些[[自身免疫性疾病]]的进展等。

免疫抑制剂主要用于[[器官移植]]抗排斥反应和[[自身免疫病]]如[[类风湿性关节炎]]、[[红斑狼疮]]、[[皮肤真菌病]]、膜肾球[[肾炎]]、炎性[[肠病]]和[[自身免疫]]性溶血[[贫血]]等。

==作用特点==
1、缺乏选择性

2、对[[初次免疫应答]]反应的抑制作用较强，对[[再次免疫应答]]反应的抑制作用较弱

3、[[药物作用]]与给药时间和[[抗原刺激]]的时间间隔和先后顺序密切相关抗体

4、多数药物尚有非特异性抗炎作用　　
==药理作用与机制==
选择性抑制T[[细胞]]，作用于T细胞[[活化]]的早期，对B细胞抑制作用较弱。

抑制[[巨噬细胞]]产生IL-1。

抑制[[抗原]]或致[[有丝分裂]]素激活的[[淋巴细胞]]表达IL-2[[受体]]。

对NK细胞无明显抑制作用，但可间接通过干扰IFN-γ的产生而影响NK细胞的活力。　　
==[[体内过程]]==
该药口服吸收很快，但因受首过消除影响而吸收不完全。0.5～3 h[[血药浓度]]达峰值，t1/2为5～8 h，有效浓度持续达12 h。主要经肝[[代谢]]，代谢产物由粪便[[排泄]]。　　
==[[不良反应]]==
[[静脉注射]]常发生[[神经]][[毒性]]，轻者可出现[[头痛]]、[[失眠]]、震颤、[[感觉迟钝]]等，重者可出现运动不能、[[缄默症]]、癫发作等，大多在减量或停药后消失；肾毒性，该药可直接或间接影响[[肾小球]]滤过和肾小球对电解质的转运；[[高血糖]]，FK506对[[胰岛]]细胞具有毒性作用；大剂量使用时可致[[生殖系统]]毒性。

==免疫抑制剂的分类==
常用的免疫抑制剂主要有五类：
#[[糖皮质激素]]类，如[[可的松]]和[[强的松]]；
#微生物[[代谢]]产物，如[[环孢菌素]]、[[他克莫司]]（tacrolimus）和[[藤霉素]]等；
#[[抗代谢物]]，如[[硫唑嘌呤]]（azathioprine）、[[甲氨蝶呤]]（methotrexate）、[[巯嘌呤]]（mercaptopurine）、[[霉酚酸酯]]（mycophenolate mofetil）等；
#多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如[[抗淋巴细胞球蛋白]]和OKT3等；（
5）[[烷化剂]]类，如[[环磷酰胺]] （cyclophosphamide）、[[白消安]] （busulfan）、[[塞替派]] （thiotepa）等。

根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为：

(1)微生物酵解产物：环孢菌素CsA类、[[他克莫司]]Tacrolimus（FK506）、[[雷帕霉素]]Rapamycin(RPM)及其[[衍生物]]SDZ RAD、Mizoribine(MZ)等；(2)完全有机合成物：大部分来源于抗肿瘤物，主要有烷化剂和抗代谢药二大类。包括[[激素]]类（[[肾上腺皮质激素]]、糖皮质激素）、硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)、[[氨甲蝶呤]]Leflunomide、breqinar(BQR)等；(3)[[半合成]][[化合物]]：RS61443(mycophenolate mofetil，MMF)、SDZIMMl25、DeoxysPergualin(DSG，脱氧精瓜素)等；(4)生物制剂：antithymocyte globulin(ATG)、antilymphocyte globulin(ALG)等。

根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为：

第一代：以肾上腺皮质激素（包括肾上腺皮质激素和糖皮质激素等，药品有强的松和[[甲基强的松龙]]Methyprednisolone、[[雷公藤多苷片]]、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白即抗淋巴细胞[[免疫球蛋白]]ALG）为代表，主要作用为溶解[[免疫活性细胞]]，阻断细胞的[[分化]]，其特点为非特异性，为广泛的免疫抑制剂，ALG对[[骨髓]]没有抑制作用。主要[[副作用]]是可引起代谢紊乱、[[高血糖]]、[[高血脂]]、[[高血压]]。目前总的倾向是尽可能减少其用量或停用，但[[移植]]界对此尚有争论；

第二代：以[[环孢素]]（环孢菌素、环孢菌素A、[[山地明]]、[[赛斯平]]、[[环孢多肽A]]、[[环孢灵]]（Cy-A、Cs-A）、新出地明（Neoral）和他克莫司为代表，为[[细胞因子]][[合成抑制剂]]，主要作用是阻断免疫活性细胞的[[白细胞介素]] 2（IL-2）的效应环节，干扰细胞[[活化]]，其以[[淋巴细胞]]为主而具有相对特异性。CsA和FK506已被FDA批准用于临床，其余药物尚处于[[临床试验]]阶段，它们主要的副作用是具有肾[[毒性]]；

第三代：以[[单克隆抗体]]雷帕霉素（抗T淋巴细胞单克隆抗体）、[[霉酚酸]]脂（Mycophenolate Mofetil，MMF）为代表，其主要作用于[[抗原呈递]]和[[分子]]间的相互作用，与第二代制剂有协同作用；

第四代；以抗IL-2[[受体]]单克隆抗体、FTYZO等为代表，主要作用是针对改变Cytokine蚓，如抑制TH1、增强TH2。

根据其临床应用情况，免疫抑制剂分类为：(1)预防性用药：CsA、FK506、MMF、Aza、Prednisone；(2)治疗/逆转[[急性排斥反应]](救治用药)：MP(甲基强的松龙)、ALG或ATG、Murononab-CD3或CD4、MMF、FK506等。(3)诱导性用药(因[[急性肾小管坏死]]而出现延迟[[肾功能]]、高危病人、二次移植、环孢素肾毒性病人)：ATG或ALG、OKT3或OKT4，Simulect或Zenapax等。　　
==主要免疫抑制剂==
1、 环孢菌素

七十年代后期瑞士的Borel发现了一种从霉菌酵解产物里提取的一种只含11个[[氨基酸]]的环形[[多肽]]，取名为环孢素（CsA），可以有效地特异性抑制淋巴细胞反应和[[增生]]。对T细胞，尤其是TH细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他的[[免疫细胞]]的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；也用于自身免疫病的治疗，因此是一种具有很高临床使用价值的免疫抑制剂。经10年的临床试验应用研究证实其抗排斥反应作用较其他药物强而且副作用小的多。故于八十年代末被批准正式注册投入市场应用。CsA近20年的临床应用显示了神奇的效果，使得除[[小肠移植]]外，肝、肾、心及心／肺、胰移植的病人／移植物一年存活率达70－85％，而在此之前仅30－50％。CsA相关性[[神经]]毒性[[症状]]的发生率大约为10-28%，是影响患者预后的一种较为重要的因素。轻度以[[头痛]]、肢体震颤、[[感觉障碍]]等多见，中度以[[视力]]障碍为主。CsA相关神经毒性的重症表现发生率极低。

2、他克莫司(Tacrolimus，FK506)

他克莫司（tacrolimus，FK506）是从土壤[[真菌]]中提取的一种大环内酯类[[抗生素]]，具有较强的[[免疫抑制]]特性，其药物强度是环胞霉素A的10-100倍，预防各种器官移植所出现的排斥反应的效果优于环孢菌素。

1984年，日本藤泽公司（Fujisawa）在日本大阪筑波地区分离出筑波链霉菌，通过酦酵、[[纯化]]及分离出Tacrolimus成分。1989年，美国匹兹堡大学Starzl[[器官移植中心]]将[[普乐可复]]首次在临床试用。1993年，在日本以普乐可复（Prograf）上市。1995年经FDA获准后在多个国家正式使用。目前，普乐可复已广泛的应用于[[肝脏]]、[[胰腺]]、[[肾脏]]、[[心脏]]、肺等实体器官的移植中。根据美国匹兹堡大学报告，在使用环孢素无效的援救[[疗法]]中，[[肝移植]]患者应用FK506 有87％的成功率，而[[肾移植]]患者有74％成功率。1999年在中国上市以来，到目前为止，使用过该产品的移植患者累积已超过5000例人数，基本上每个移植中心和单位都应用普乐可复产品。2002年该品的全国医院用药金额为3.4亿元，占整个免疫抑制剂的5.44%；2003年为5.4亿元，占整个免疫抑制剂的8.17%。该品种在全国畅销药品徘名中名列第70位，居免疫抑制剂的第4位。但由于其价格昂贵，大多数患者经济上无法承受，使其应用受限。值得关注的是，该类产品中由安徽金蟾药业独家生产的[[华蟾素]]。它是一种治[[乙肝]]、抗肿瘤纯[[中药]]制剂，现已在北京、上海、广州等地大医院得到普遍应用。

全球使用普乐可复的移植患者例数逐年快速增加，97年03月约 2.2 万，　98年12月 > 5.0 万， 99年12月 > 6.8 万2000年12月 > 9.3 万，2001年12月 > 12.0万。到2002年低，在美国和欧洲等许多国家中， 90%以上的肝脏移植患者服用普乐可复， 60%以上的肾脏移植患者服用普乐可复治疗，90%以上的[[胰肾联合移植]]患者服用普乐可复。到去年底，全球已超过15万例移植患者在使用普乐可复产品。

FK506其应用于临床只有十余年的历史，时间较短。因此，有些方面（药理和毒理）研究的不够全面。FK506的主要副作用为肾毒性、神经毒性以及对[[循环系统]]、[[消化系统]]、[[呼吸系统]]和[[心血管系统]]功能的影响。他克莫司可诱发[[糖尿病]]（几率约10％～30％），严重时可引起[[酮症酸中毒]]。FK506相关高血压的[[发病率]]较CsA显著降低。雷帕霉素与FK506和CsA相比，雷帕霉素是一个与[[钙调素]]没有相互作用的新型免疫抑制剂，被认为对[[血压]]没有影响。

[[大环内脂]]类免疫抑制剂（包括FK506和雷帕霉素等）不仅可内服，还可外用，主要是对一些[[皮肤病]]比如[[特应性皮炎]]、[[银屑病]]、[[扁平苔藓]]、[[接触性皮炎]]和秃斑等均有一定疗效。另外，《[[关节炎]]和风湿病》杂志（Arthritis Rheum 2003;48：3328-3337）12月发表一项报告说，免疫抑制剂他克莫司以2或3mg/天的剂量单独治疗活动的类风湿性关节炎（RA）似乎安全、有效，但通常剂量更大改善更大。

3、雷帕霉素(纳巴霉素，[[西罗莫司]]，Rapamycin，Rapamune，RAPA，RPM， Sirolimus)

雷帕霉素是1975年加拿大Ayerst试验室Vezina等从太平洋Easler 岛土壤样品中分离的吸水链霉菌（Streptomyceshygroscopicus）所产生的一种[[亲脂性]]三烯含氮大环内酯[[抗生素类]][[免疫抑制药]]，是一种用于固体状器官移植排斥反应的免疫抑制剂。雷帕霉素结构与他克莫司相似，但作用机制不同。雷帕霉素与他克莫司之间的相互作用尚未经深入研究。

1989年Morris等首次将其用于抗[[移植物排斥]]反应，发现对外周血[[单核细胞]]的有效抗增殖作用比环孢素（C17A）强50～500倍，肾毒性比环孢素和他克罗司都低。1999年应用于临床。从目前临床应用来看，RAPA有很好的抗排斥作用，且与[[环孢霉素A]]（CsA）和FK506等免疫抑制剂有良好的协同作用，是一种疗效好，低毒，无肾毒性的新型免疫抑制剂。

CsA和FK506与药物源性的肾功能障碍有关，特别是在[[移植肾功能延迟]]恢复的过程中，治疗上应尽量避免有肾毒性的药物。至今为止，尚未发现RAPA有明显的肾毒性。

RAPA与CsA、FK506、MMF等联合应用均有良好的协同作用，其益处在于①减少了治疗方案中各种免疫抑制剂的用量，②减少了免疫抑制剂的副作用，③增强了免疫抑制的效果。

RAPA有与FK506相似的副作用。在大量的临床试验中发现其副作用有剂量依赖性，并且为可逆的，治疗剂量的RAPA尚未发现有明显的肾毒性，无齿龈增生。主要[[毒副作用]]包括：头痛，[[恶心]]，[[头晕]]，[[鼻出血]]，[[关节]]疼痛。

SDZ RAD是雷帕霉素的衍生物。SDZ RAD的第40位有一个[[羟乙]]基链，能增强该分子的极性，从而提高了口服的[[生物利用度]]，并且SDZ RAD可以与CsA同时给药，因它的半衰期比西罗莫司短，Ⅲ期试验将它与由CsA、激素和[[骁悉]]构成的标准方案进行比较，已取得一定进展。

4、[[霉酚酸酯]](Mycophenolate Mofetil，MMF，RS-61443)

霉酚酸酯由[[青霉素]]属真菌产生的具有抗代谢的霉酚酸[[半合成物]],是由美国Syntex公司的Nelson合成的，商品名为骁悉(Cellcept)。此药中的[[活性成分]]为霉酚酸(MPA)，霉酚酸酯是霉酚酸的2-乙基酯类衍生物，具有较强的免疫抑制作用。

5、[[咪唑立宾]](mizoribine,MZ,bredinin,[[布累迪宁]])

咪唑立宾是日本旭化成从土壤霉菌Eupenicil-liumbrefeldianum的培养滤液中获得的[[咪唑]]类抗生素。作为免疫抑制剂，1991年12月起在日本临床肾移植中应用。日本许多临床移植中心已将咪唑立宾作为肾移植后的[[常规免疫]]抑制药物。我国近年也将其作为肾移植抗排斥药用于临床。咪唑立宾与同类药物硫唑嘌呤相比，肝毒性和[[骨髓抑制]]作用要小，它的主要[[不良反应]]是[[胃肠道]]反应、[[血液]]系统障碍和过敏症状，偶见骨髓功能抑制和[[急性肾功能衰竭]]。

6、环磷酰胺（Cyclophosphamide）：环磷酰胺别名“[[癌得散]];[[癌得星]];[[安道生]];[[环磷氮芥]]”，由于在被活化前无作用，所以与[[氮芥]]不同，无局部发皰和刺激作用不引起局部[[坏死]]或[[静脉炎]]。胃肠道反应较氮芥轻，表现为[[食欲减退]]、恶心，大剂量注射亦可引起[[呕吐]]，但不甚严重。[[脱发]]较多见，一般在用药后3～4周出现，停药后可再生。骨髓抑制：[[白细胞]]下降远较[[血小板]]下降明显。本品引起的骨髓抑制虽较常见，但一般较易恢复。 [[中毒]]性[[膀胱炎]]：为特有的[[毒性反应]]，在大剂量注射时可见。主要由于其[[水解产物]]在[[膀胱]]内浓集，引起膀胱刺激症状和[[少尿]]、[[血尿]]、[[蛋白尿]]等。[[肝功能]]损害较常见，对原有[[肝病]]病人应慎用。少数病人尚可有头昏、不安、[[幻视]]等不良反应。长期应用可致男性[[睾丸萎缩]]、[[精子缺乏]]、妇女[[闭经]]、[[卵巢]][[纤维化]]、畸胎等。孕妇禁用。偶有[[胃溃疡]]、[[出血]]等。

==免疫抑制药列表==
*[[环孢素注射液]]
*[[环孢素软胶囊]]
*[[环孢素口服溶液]]
*[[环孢素胶囊]]
*[[环磷酰胺片]]
*[[硫唑嘌呤片]]
*[[来氟米特片]]
*[[吗替麦考酚酯片]]
*[[吗替麦考酚酯胶囊]]
*[[吗替麦考酚酯分散片]]
*[[咪唑立宾片]]
*[[曲安西龙]]
*[[羧甲淀粉钠溶液]]
*[[他克莫司胶囊]]
*[[他克莫司注射液]]
*[[兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白]]
*[[西罗莫司口服溶液]]
*[[注射用吗替麦考酚酯]]
*[[注射用巴利昔单抗]]

==参看==
*[[药理学/免疫抑制药|《药理学》- 免疫抑制药]]
*[[免疫增强药]]

[[分类:药品]][[分类:药理学]][[分类:免疫医学]][[分类:抑制剂]]

免疫抑制药 - 版本历史

112.247.109.102：以“'''免疫抑制药'''(immunosuppressive drugs)：是对机体的免疫反应具有抑制作用的药物，能抑制与免疫反应有关细胞（T细胞和B...”为内容创建页面