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2014-02-05T07:28:59Z

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{{百科小图片|bk6mi.jpg|[[克龄蒙]]}}【中文名称】：克龄蒙

【简写拼音】： KLM

【英文名称】： Climen

【所属类别】： [[性激素]]及促性激素

【成分】 [[戊酸雌二醇]]，[[醋酸环丙孕酮]]1mg(10片复方片剂）

【规格】片剂21片。　　
==药理作用==
[[戊酸雌二醇片]]/[[雌二醇环丙孕酮]]片复合包装含有[[雌激素]]戊酸雌二醇，是天然人体17β-[[雌二醇]]的[[前体]]。其另一成份醋酸环丙孕酮是合成的[[羟孕酮]][[衍生物]]，具有[[孕激素]]、抗[[促性腺激素]]及[[抗雄激素]]的特性。

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的成份和序贯方案，包括一个天的单用雌激素阶段、一个天的雌、孕激素联合阶段以及一个天的停药间期。如果[[规律服药]]，对于有完整[[子宫]]的妇女可建立起[[月经周期]]。

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装使用期间，[[排卵]]不受抑制，并且内源性[[激素]]的生成几乎不受影响。由于其序贯的成份，该制剂可在较年轻的妇女中用于诱导及调整周期，也可在围绝经期妇女中用于治疗[[不规则子宫出血]]。

[[更年期]]，[[卵巢]]雌二醇分泌的减少及最终消失，导致[[体温]]调节的不稳定，引起伴随[[睡眠障碍]]及[[多汗]]的[[潮热]]。[[皮肤]]和粘膜[[退化]]的[[体征]]（特别是在泌尿生殖道部位）更容易受到影响。经常提到但特异性较低的部分[[更年期综合征]][[症状]]为诸如[[心绞痛]][[主诉]]、[[心悸]]、易怒、[[神经质]]、[[乏力]]、注意力不能集中、[[健忘]]、性欲丧失和关节肌肉疼痛。激素替代治疗（HRT）可以减轻绝经妇女的许多雌激素缺乏的症状。

使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的HRT减少骨吸收，延缓或阻止绝经后的骨丢失。HRT的长期治疗已经显示减少绝经后妇女外周[[骨折]]的风险。当HRT中止时，骨量降低的速度与刚绝经后的时期相仿。无证据提示HRT使骨量恢复到绝经前的水平。HRT对皮肤[[胶原]]含量及厚度也有积极的作用，并能延迟皮肤[[皱纹]]的发展。此外，醋酸环丙孕酮的抗雄激素特性可以支持戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装对于与[[雄激素]]有关的[[疾病]]（如[[痤疮]]、[[皮脂溢]]、[[雄激素性秃发]]）的有益作用。

使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的HRT改变了[[脂质]]谱。它降低了[[总胆固醇]]和[[低密度脂蛋白胆固醇]]，并且可以增加[[高密度脂蛋白胆固醇]]及[[甘油三酯]]的水平。由于醋酸环丙孕酮无雄激素特性，因此对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的雌激素的[[代谢]]效应没有或几乎没有对抗作用。已发现戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装的这种作用对于属于引起[[动脉]]粥样化的[[脂蛋白]]类型的妇女尤为明显。

在一个雌激素替代方案中，如戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，加用一种孕激素，每周期至少10天，对于有完整子宫的妇女，可减少[[子宫内膜增生]]的危险及伴随的[[腺癌]]危险。尚未显示在一个雌激素替代方案中加用一种孕激素会干扰雌激素对已批准的[[适应症]]的疗效。

观察性研究以及大规模的[[临床试验]]显示，接受HRT的绝经后妇女中结[[肠癌]]的[[发病率]]降低。机制目前尚不清楚。　　
==药代动力学==
戊酸雌二醇

吸收戊酸雌二醇吸收迅速而且完全。在吸收及首次通过[[肝脏]]的过程中，[[类固醇]]酯分解为雌二醇及[[戊酸]]。同时，雌二醇进一步代谢，如分解为[[雌酮]]、[[雌三醇]]和[[硫酸]]雌酮。口服戊酸雌二醇后，只有约3%的雌二醇得到生物利用。食物不影响雌二醇的[[生物利用度]]。

分布通常服药后4-9小时达到雌二醇的最高[[血清]]浓度，约为30 pg/mL。服药后24小时内，血清雌二醇水平下降至约15 pg/mL。

雌二醇与[[白蛋白]]和[[性激素结合球蛋白]]（SHBG）结合。血清中雌二醇未结合的部分约为1-1.5%，与SHBG结合的部分为30-40%。

雌二醇在单次[[静脉]]给予后的[[表观分布容积]]约为1L/kg。

代谢外源性给予戊酸雌二醇的酯分解后，药物的代谢遵循内源性雌二醇的[[生物转化]]途径。雌二醇主要在肝脏代谢，但也在肝外，如肠道、肾、[[骨骼肌]]及[[靶器官]]代谢。这些过程包括雌酮、雌三醇、[[儿茶酚]]雌激素及这些[[化合物]]的[[硫酸盐]]、[[葡萄糖醛酸]]化物的形成，这些物质的雌激素活性明显降低，或甚至无雌激素活性。

清除单次静脉使用后，雌二醇的总血清清除率显示高度的[[变异性]]，范围在10-30 mL/min/kg。一定量的雌二醇代谢产物可以分泌到[[胆汁]]中，进入所谓的[[肝肠循环]]。最终的雌二醇代谢产物主要以硫酸盐及葡萄糖醛酸化物的形式从尿液中排出。

[[稳态]]情况多次给药后，观察到血清雌二醇水平较单次剂量时约高2倍。雌二醇浓度的平均值在30（最低值）-60（最高值）pg/mL之间。雌酮作为一个雌激素活性较低的代谢产物，血清浓度约升高8倍。硫酸雌酮浓度约升高150倍。停用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装后2-3天内，雌二醇、雌酮浓度恢复到治疗前的水平。

醋酸环丙孕酮

吸收口服后，醋酸环丙孕酮在很大的剂量范围内吸收迅速而且完全。口服后醋酸环丙孕酮的[[绝对生物利用度]]约为口服剂量的88%。

分布单次给予醋酸环丙孕酮1 mg后1-2小时，醋酸环丙孕酮的最高血清浓度约为8 ng/mL。随后，醋酸环丙孕酮的血清水平呈双相下降，半衰期各为0.8小时及2.3天。

醋酸环丙孕酮几乎专一地与[[血清白蛋白]]结合。血清中总醋酸环丙孕酮浓度的约3.5-4%不与[[蛋白]]结合。醋酸环丙孕酮与[[血浆蛋白]]的结合主要为非特异性的，因为只有小部分与不耐热的蛋白，如性激素结合球蛋白（SHBG）及[[皮质醇]]结合[[球蛋白]]（CBG）结合，这表明SHBG的变化不影响醋酸环丙孕酮的药代动力学。

生物转化醋酸环丙孕酮通过各种途径进行代谢，包括羟化与结合。人体血清中的主要代谢产物是15β-[[羟基]]衍生物。

清除醋酸环丙孕酮的总血清清除率为3.6 mL/min/kg。剂量的一部分以原形从胆汁中排除。剂量的大部分以代谢产物的形式，按尿液/胆汁为3：7的比例排除，半衰期约为1.9天。血清中的代谢产物以相似的半衰期1.7天清除。

稳态情况由于血清中醋酸环丙孕酮的半衰期长，可以预期，一个治疗周期期间的醋酸环丙孕酮以2-2.5的系数在血清中蓄积。　　
==[[药物相互作用]]==
[[巴比妥酸盐]]、[[保泰松]]、乙内酰尿、[[利福平]]及[[氨苄西林]]可降低药的活性。与本药合用时，口服[[降糖药]]或[[胰岛素]]的用量需改变。　　
==毒理研究==
全身[[毒性]]

重复给予戊酸雌二醇及醋酸环丙孕酮的全身[[耐受性]]研究未显示有与使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装有关的特殊危险。

[[基因]]毒性与致癌性

在公认的一线基因毒性实验中，雌二醇或醋酸环丙孕酮显示阴性结果。然而，进一步的实验显示，醋酸环丙孕酮能够与[[大鼠]]和猴的肝脏[[细胞]]中的DNA产生聚合体（和DNA修复活性的增加），在新鲜分离的人类[[肝细胞]]中也可以检测到，但在狗的肝细胞中没有检测到DNA聚合体。

当暴露在醋酸环丙孕酮推荐的剂量方案下时，会发生DNA聚合体的形成。在体内实验中，醋酸环丙孕酮给药后，会发生局限性的，可能是[[肿瘤]]前期的肝脏病变发生率增加，在雌性大鼠的肝脏病变中，细胞酶系发生改变，在携带[[细菌]]基因作为[[突变]]靶目标的转基因大鼠中发现突变频率增加。

至今的[[临床经验]]及实施良好的[[流行病学]]研究，不支持在推荐的剂量下，人体肝脏肿瘤的发生率增加。与其它性激素相比，醋酸环丙孕酮在啮齿动物中进行的致瘤性的研究也未显示出任何特殊的致瘤可能性。

如果考虑到多年的临床经验，对这两种成份的研究不提示使用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装后将预期到致瘤风险性增加。但必须记住，性激素能促进某些激素依赖性组织及肿瘤的生长。

[[胚胎]]毒性与致畸

在对性激素敏感的[[生殖器]]官[[分化]]期（大约在[[妊娠]]的第45天）给予醋酸环丙孕酮，高剂量会导致雄性[[胎儿]]的雌性化现象。对曾在宫内接触[[过醋酸]][[环丙孕酮]]的男性[[新生儿]]的观察，未显示任何女性化的征象。但不管怎样，[[妊娠期]]间禁用戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装。

由于服用2 mg戊酸雌二醇后不会引起非[[生理]]性的雌二醇[[血浆]]浓度，可以预期该制剂的这一成份对胎儿无危害。　　
==适应症==
该品在与孕激素联合使用建立[[人工月经周期]]中用于补充主要与自然或人工绝经相关的雌激素缺乏：[[血管]]舒缩性疾病（潮热），[[生殖]]泌尿道营养性疾病（外阴阴道[[萎缩]]，[[性交]]困难，[[尿失禁]]）以及精神性疾病（睡眠障碍，衰弱）。

预防[[原发性]]或[[继发性]]雌激素缺乏所造成的[[骨质]]丢失。　　
==用量用法==
[[口服给药]]

戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装将按照下面的治疗方案给药：
* 按照下面的顺序，每日片，无间断的服用21天：11片白片，10片浅橙红色片。
* 本包装服完后，是这段治疗随后的为期7天的治疗中断期。

在治疗期间内，可能发生撤退性[[出血]]。

治疗可以从任何一天开始。然而，当从其他的序贯激素替代治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装时，建议在出血后开始服药，即一个的序贯[[激素替代疗法]]从这一天开始。

为预防绝经的[[骨质疏松]]，治疗的疗程为若干年。

如果患者忘记服药，忘记的药片应该在24小时内服用，以避免发生撤退性出血。如果出现间断性出血，继续服药以避免出现更严重的出血。如果出血持续，或出血在若干个连续周期重复出现，或者在戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装长期治疗后首次出现出血，有必要进行全面的[[妇科检查]]以排除任何器质性原因。

应该定期（每6个月）进行利弊权衡再评估，以便在需要时调整或停止给药：
* 在整个戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装治疗期间，或
* 由其他激素治疗转换到戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装，或
* 遵医嘱。　　
==禁忌==
下面所列的任何一种情况存在时，不应开始激素替代治疗（HRT）。如果在HRT用药过程中出现下列任何一种情况，应立即停药。
* 妊娠和哺乳
* 未确诊的[[阴道出血]]
* 已知或可疑[[乳腺癌]]
* 已知或可疑受性激素影响的[[癌前病变]]或[[恶性肿瘤]]
* 现有或既往有肝脏肿瘤病史（良性或恶性）
* 重度肝脏疾病
* 急性的[[动脉血]]栓[[栓塞]]性疾病（如[[心肌梗塞]]，[[中风]]）
* 活动性[[深静脉]][[血栓形成]]，[[血栓栓塞]]性疾病，或有记录的这些疾病的病史
* 重度[[高甘油三酯血症]]
* 已知对戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装中的任何成份过敏

尽管在治疗期间[[凝血因]]素短期内不会改变，如遇下述情况，通常同样不应使用本品（为谨慎起见，原因是目前还没有足够的流行病学资料）：
* 引起栓塞的[[心脏病]]　　
==[[不良反应]]==
除了列在“注意事项”中的不良反应，下列不良反应在口服不同HRT制剂的使用者也曾有报导。
*下述严重不良反应尽管非常罕见，但大多数已被观察到。为谨慎起见，如出现下列任何一种情况，最好中止治疗：

-[[心血管意外]]和栓塞

-胆汁积郁性[[黄疸]]

-良性乳[[腺病]]，[[子宫肿瘤]]（如[[纤维瘤]]增加）

-[[肝腺瘤]]：可能引起意外的[[腹腔内出血]]

-[[乳溢]]：应检查以排除[[垂体腺瘤]]
*[[生殖系统]]和[[乳腺疾病]]

阴道出血类型的改变，异常出血或大量出血，突破性出血，点滴出血（连续治疗期间不规律出血通常好转），[[痛经]]，[[阴道分泌物]]的改变，经前样[[综合征]]，[[乳房]]疼痛、触痛或增大。
*[[胃肠道]]疾病

[[消化不良]]，[[腹胀]]，[[恶心]]，[[呕吐]]，[[腹痛]]。
*皮肤和[[皮下组织]]疾病

[[皮疹]]和各种皮肤疾病
*[[神经系统疾病]]

[[头痛]]，[[偏头痛]]，[[头晕]]，[[焦虑]]/[[抑郁症]]状，疲乏。
*其它

心悸，[[水肿]]，[[肌肉]][[痉挛]]，体重改变，食欲增加，性欲改变，[[视觉异常]]，不能耐受隐形眼镜，[[过敏反应]]。　　
==注意事项==
戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合包装不能用于[[避孕]]。如需要，应采用非激素方法避孕（周期和体温方法除外）。如果发生了妊娠，必须中止服药，直至除外妊娠（见"孕妇及[[哺乳期]]妇女用药"）。

如果下列任何一种情况/危险因素存在或恶化，在开始或继续HRT前应进行个体利弊分析。

[[静脉血]]栓栓塞

随机对照性以及流行病学研究均表明发生静脉血栓栓塞（VTE）性疾病即深静脉血栓形成或[[肺栓塞]]的相对风险增加。因此给有VTE风险因素的妇女进行HRT前应与患者商量以仔细权衡利弊。

公认的VTE风险因素包括个人史，家族史（直系亲属在相对较早的年龄时发生过VTE可能提示有遗传倾向）及重度[[肥胖]]。VTE的风险也随年龄的增加而增加。[[静脉曲张]]在VTE中的可能作用没有定论。

长时间制动、较大的择期或[[创伤]]后手术、或严重[[外伤]]时，VTE的风险可以暂时增加。根据具体情况和制动时间，应考虑暂时停用HRT。

如果出现血栓形成的症状或疑有[[血栓]]，应立即停止治疗。

动脉血栓栓塞

连续性联合应用共扼雌激素以及[[醋酸甲羟孕酮]]（MPA）的随机对照性研究没有发现对[[心血管]]方面受益的证据。采用这种联合治疗的大型临床试验显示，在第1年的使用中[[冠心病]]（CHD）的风险可能增加，并且以后也没发现益处。作为次要结果，发现中风的风险增加。对于其它的HRT产品，至今尚未开展检查在心血管发病率和[[死亡率]]方面益处的长期随机对照性试验。因此，不知道这种风险的增加是否也扩展到含有不同雌激素和孕激素的HRT产品。

[[子宫内膜癌]]

长期使用无对抗的雌激素会增加发生内膜[[增生]]或内膜癌的风险。研究表明，在治疗方案中适当地加入孕激素，可以限制这种风险的增加（见[[药效学]]特性）。

乳腺癌

临床和观察性研究报告，使用HRT数年的妇女发生乳腺癌的风险增加。这些结果可能是由于得到早期诊断和HRT的[[生物学]]作用，或二者综合作用的结果。随着治疗时间的延长，相对风险增加（每使用年增加2.3%）。这一结果与自然绝经每延迟1年的妇女乳腺癌风险的增加情况类似（每延迟1年增加2.8%）。停止HRT后的前5年内增加的风险逐渐消失。使用HRT的妇女发现的乳腺癌与未使用者相比，更可能局限于[[乳腺]]。

肝脏肿瘤

使用激素，如HRT产品中所含的成份后，在罕见病例观察到肝脏[[良性肿瘤]]，甚至在更罕见的病例观察到肝脏恶性肿瘤。在个别病例，这些肿瘤导致危及生命的腹腔内出血。如果发生[[上腹]]疼痛，肝脏肿大或腹腔内出血的体征，鉴别诊断应考虑肝脏肿瘤。

[[胆囊]]疾病已知雌激素可以增加胆结石的发生。某些妇女在雌激素治疗期间易发生胆囊疾病。

其它情况如果首次出现偏头痛或频繁而异常重度的头痛，或有其它可能是[[脑血管]]阻塞的先兆症状时，应立即停止治疗。

尚未确定使用HRT与发生临床[[高血压]]之间的关系。有报道，使用HRT的妇女[[血压]]轻微升高，但有临床意义的升高罕见。然而，如果个别病例使用HRT期间发生持续性的有临床意义的高血压，应考虑停止HRT。

非重度的[[肝功能异常]]，包括高[[胆红素血症]]如Dubin－Johnson综合征或Rotor综合征，均需密切监测并应定期检查[[肝功能]]。一旦出现肝功能指标的恶化，应停止HRT。

妊娠期间首次发生的或既往使用性[[甾体激素]]时发生过的[[胆汁郁积性黄疸]]或胆汁郁积性[[瘙痒]]，如出现复发，必须立即停止HRT。

甘油三酯中度升高的妇女需要特别的监测。这些妇女使用HRT可能会使甘油三酯的水平进一步升高，从而有发生[[急性胰腺炎]]的危险。

虽然HRT可能对外周胰岛素抵抗和[[糖耐量]]有影响，但[[糖尿病]]患者使用HRT时通常不需要改变治疗方案。但对使用HRT的糖尿病妇女应仔细监测。

某些患者在使用HRT时可以发生雌激素刺激的不良反应，如异常的[[子宫出血]]。治疗期间发生频繁或持续异常的子宫出血时应进行[[子宫内膜]]检查。

如果对不规律月经周期的治疗不成功，必须采取适当的诊断措施以除外器质性疾病。

在雌激素的影响下，[[子宫肌瘤]]的体积可能增大。如果观察到这种情况，应该中止治疗。

如果在治疗过程中[[子宫内膜异位症]]被激活，建议中止治疗。

如果疑有[[泌乳素瘤]]，在开始治疗前应排除。

偶尔发生[[黄褐斑]]，尤其是有妊娠黄褐斑病史的妇女。有黄褐斑倾向的妇女，在使用HRT期间应避免阳光或[[紫外线]]照射。

有报道在使用HRT时以下情况可能发生或恶化。虽然与使用HRT有关的证据还不是结论性的，有以下情况的妇女在接受HRT时仍应被密切监测：[[癫痫]]、良性乳腺疾病、[[哮喘]]、偏头痛、[[卟啉症]]、[[耳硬化症]]、[[系统性红斑狼疮]]、[[小舞蹈病]]。

医学检查/咨询

在开始或重新使用HRT前，应该按照禁忌和注意事项全面询问病史并进行[[体格检查]]，并定期复查。这些检查的频率和内容，应根据已建立的临床规范进行，并根据每一位妇女具体情况进行调整，但一般都要包括[[盆腔]]器官。这些检查包括常规宫颈[[细胞学]]，腹腔，乳腺和血压。&nbsp;

[[分类:药品]][[分类:精神疾病]]

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