克唑替尼 - 版本历史

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{| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | 克唑替尼 (Crizotinib)
|-
| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Crizotinib_structure.svg|220px|frameless]] 克唑替尼化学结构式
|-
! style="text-align:left;" | 药物类型
| 第一代 ALK/ROS1/MET 抑制剂
|-
! style="text-align:left;" | 商品名
| 赛可瑞 (Xalkori)
|-
! style="text-align:left;" | 研发公司
| [[辉瑞]] (Pfizer)
|-
! style="text-align:left;" | 给药途径
| 口服
|-
! style="text-align:left;" | 化学式
| C21H22Cl2FN5O
|-
! style="text-align:left;" | 摩尔质量
| 450.34 g·mol−1
|-
! style="text-align:left;" | 关键靶点
| ALK, ROS1, c-MET
|-
! style="text-align:left;" | 适应症
| ALK阳性 NSCLC ROS1阳性 NSCLC
|-
! style="text-align:left;" | 独特副作用
| 视觉异常 (闪光感)、水肿、心动过缓
|-
! style="text-align:left;" | CAS号
| 877399-52-5
|}

'''克唑替尼'''（English: Crizotinib，商品名：'''赛可瑞'''/'''Xalkori'''），是一种口服的、多靶点[[酪氨酸激酶抑制剂]]（TKI），由美国[[辉瑞]]公司（Pfizer）研发。

它是全球首个获批用于治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性非小细胞[[肺癌]]（NSCLC）的靶向药物，被誉为肺癌精准治疗史上的里程碑。由于其将ALK阳性患者的生存期显著延长，ALK基因突变也被称为“钻石突变”。

== 研发背景与机制 ==
克唑替尼最初是作为**c-MET**抑制剂开发的。但在临床试验早期，研究人员发现它对**ALK**融合基因也有极强的抑制作用，从而迅速转向针对ALK阳性肺癌的研发。
* '''多靶点抑制'''：它能竞争性结合ATP位点，有效抑制 ALK、ROS1 和 c-MET 激酶的活性。

== 临床应用 ==
=== 1. ALK阳性 NSCLC ===
* '''历史地位'''：基于PROFILE 1014研究，克唑替尼确立了其作为ALK阳性肺癌一线治疗的标准地位，疗效显著优于传统化疗<ref name="Solomon2014">Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. ''N Engl J Med''. 2014;371(23):2167-2177.</ref>。
* '''现状'''：由于克唑替尼'''难以穿透血脑屏障'''（容易发生脑转移），且耐药时间较短（中位PFS约10.9个月），目前一线治疗地位正逐渐被第二代（[[阿来替尼]]）和第三代药物（[[洛拉替尼]]）取代。

=== 2. ROS1阳性 NSCLC ===
这是克唑替尼目前的优势领域。
* 它是全球首个、也是目前应用最广泛的治疗ROS1重排阳性晚期非小细胞肺癌的药物。对于ROS1阳性患者，克唑替尼的客观缓解率（ORR）高达70%以上。

== 特殊不良反应 ==
克唑替尼具有一些非常独特且具有辨识度的副作用：
* '''视觉障碍 (Visual disturbances)'''：这是克唑替尼最独特的副作用，发生率极高（约82%）。患者常描述为“视野中有闪光”、“光影拖尾”或“对光线适应困难”。这种症状通常出现在晨起或光线变化时，多为轻度，不影响日常生活，且随用药时间延长可产生耐受。
* '''外周水肿'''：手脚肿胀。
* '''心动过缓'''：心率减慢。
* '''转氨酶升高'''：需定期监测肝功能。

== 耐药性 ==
大多数ALK阳性患者在使用克唑替尼约1年后会产生耐药。
* '''中枢神经系统（CNS）进展'''：由于药物无法有效进入大脑，脑转移是克唑替尼治疗失败最常见的原因。
* '''继发突变'''：如ALK激酶域的L1196M突变或G1269A突变。这些通常可以用第二代TKI（阿来替尼、塞瑞替尼）克服。

== 参见 ==
* [[非小细胞肺癌]]
* [[ALK抑制剂]]
* [[阿来替尼]] (二代ALK-TKI)
* [[洛拉替尼]] (三代ALK-TKI)

== 参考文献 ==
<references />

[[Category:抗肿瘤药物]]
[[Category:辉瑞]]
[[Category:ALK抑制剂]]

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 {| class="wikitable" style="float:right; width:280px; margin-left:15px; font-size:90%;"
-! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | 克唑替尼 (Crizotinib)
+! colspan="2" style="background-color:#d3d3d3; text-align:center; font-size:120%;" | 阿来替尼 (Alectinib)
 |-
-| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Crizotinib_structure.svg|220px|frameless]]<br /><small>克唑替尼化学结构式</small>
+| colspan="2" style="text-align:center;" | [[File:Alectinib_structure.svg|220px|frameless]]<br /><small>阿来替尼化学结构式</small>
 |-
 ! style="text-align:left;" | 药物类型
-| 第一代 ALK/ROS1/MET 抑制剂
+| 第二代 ALK/RET 抑制剂
 |-
 ! style="text-align:left;" | 商品名
-| 赛可瑞 (Xalkori)
+| 安圣莎 (Alecensa)
 |-
 ! style="text-align:left;" | 研发公司
-| [[辉瑞]] (Pfizer)
+| [[中外制药]] (Chugai) / [[罗氏]] (Roche)
 |-
 ! style="text-align:left;" | 给药途径
@@ 第17行： / 第17行： @@
 |-
 ! style="text-align:left;" | 化学式
-| C<sub>21</sub>H<sub>22</sub>Cl<sub>2</sub>FN<sub>5</sub>O
+| C<sub>30</sub>H<sub>34</sub>N<sub>4</sub>O<sub>2</sub>
 |-
 ! style="text-align:left;" | 摩尔质量
-| 450.34 g·mol<sup>−1</sup>
+| 482.62 g·mol<sup>−1</sup>
 |-
 ! style="text-align:left;" | 关键靶点
-| ALK, ROS1, c-MET
+| ALK, RET
 |-
 ! style="text-align:left;" | 适应症
-| ALK阳性 NSCLC<br>ROS1阳性 NSCLC
+| ALK阳性 NSCLC (一线/二线/术后辅助)
 |-
-! style="text-align:left;" | 独特副作用
+! style="text-align:left;" | 常见副作用
-| 视觉异常 (闪光感)、水肿、心动过缓
+| 便秘、水肿、肌痛、贫血
 |-
 ! style="text-align:left;" | CAS号
-| 877399-52-5
+| 1256580-46-7
 |}
-'''克唑替尼'''（English: Crizotinib，商品名：'''赛可瑞'''/'''Xalkori'''），是一种口服的、多靶点[[酪氨酸激酶抑制剂]]（TKI），由美国[[辉瑞]]公司（Pfizer）研发。
+'''阿来替尼'''（English: Alectinib，商品名：'''安圣莎'''/'''Alecensa'''），是一种口服的、高选择性[[酪氨酸激酶抑制剂]]（TKI），由日本[[中外制药]]（罗氏集团）研发。
-它是全球首个获批用于治疗ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性非小细胞[[肺癌]]（NSCLC）的靶向药物，被誉为肺癌精准治疗史上的里程碑。由于其将ALK阳性患者的生存期显著延长，ALK基因突变也被称为“钻石突变”。
+它是目前全球及中国临床指南（CSCO/NCCN）推荐的**ALK阳性非小细胞[[肺癌]]（NSCLC）**首选一线治疗药物。相比第一代药物[[克唑替尼]]，阿来替尼具有更强的效力、更长的无进展生存期（PFS）以及卓越的**入脑能力**<ref name="Peters2017">Peters S, Camidge DR, Shaw AT, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. ''N Engl J Med''. 2017;377(9):829-838.</ref>。
 == 研发背景与机制 ==
-克唑替尼最初是作为**c-MET**抑制剂开发的。但在临床试验早期，研究人员发现它对**ALK**融合基因也有极强的抑制作用，从而迅速转向针对ALK阳性肺癌的研发。
+阿来替尼的设计初衷是为了克服第一代抑制剂（克唑替尼）的耐药性及血脑屏障穿透力差的问题。
-* '''多靶点抑制'''：它能竞争性结合ATP位点，有效抑制 ALK、ROS1 和 c-MET 激酶的活性。
+* '''高选择性'''：主要针对 **ALK** 和 **RET** 靶点，对 MET 激酶无抑制作用（与克唑替尼不同）。
 == 临床应用 ==
-=== 1. ALK阳性 NSCLC ===
+=== 1. 晚期 ALK 阳性 NSCLC ===
-* '''历史地位'''：基于PROFILE 1014研究，克唑替尼确立了其作为ALK阳性肺癌一线治疗的标准地位，疗效显著优于传统化疗<ref name="Solomon2014">Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al. First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. ''N Engl J Med''. 2014;371(23):2167-2177.</ref>。
+* '''一线治疗'''：基于著名的 '''ALEX 研究'''（全球多中心III期临床），阿来替尼头对头比较完胜克唑替尼。最新随访数据显示，阿来替尼的中位无进展生存期（mPFS）高达 **34.8个月**（vs 克唑替尼 10.9个月），将疾病进展或死亡风险降低了57%<ref name="Mok2020">Mok T, Camidge DR, Gadgeel SM, et al. Updated overall survival and final progression-free survival data for patients with treatment-naive advanced ALK-positive non-small-cell lung cancer in the ALEX study. ''Ann Oncol''. 2020;31(8):1056-1064.</ref>。
-* '''现状'''：由于克唑替尼'''难以穿透血脑屏障'''（容易发生脑转移），且耐药时间较短（中位PFS约10.9个月），目前一线治疗地位正逐渐被第二代（[[阿来替尼]]）和第三代药物（[[洛拉替尼]]）取代。
+* '''脑转移治疗'''：对于基线有脑转移的患者，阿来替尼显示出强大的颅内控制率，显著延缓了中枢神经系统（CNS）的进展。
-=== 2. ROS1阳性 NSCLC ===
+=== 2. 术后辅助治疗 ===
-这是克唑替尼目前的优势领域。
+* 2024年，基于 '''ALINA 研究'''，阿来替尼被FDA批准用于ALK阳性NSCLC切除术后的辅助治疗（IB-IIIA期）。结果显示，与铂类化疗相比，阿来替尼显著降低了疾病复发或死亡风险，这是ALK领域首个获批的辅助治疗靶向药物<ref name="Wu2024">Wu YL, Dziadziuszko R, Ahn JS, et al. Alectinib in Resected ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer. ''N Engl J Med''. 2024;390(14):1265-1276.</ref>。
 == 特殊不良反应 ==
-克唑替尼具有一些非常独特且具有辨识度的副作用：
+虽然阿来替尼的整体耐受性优于克唑替尼（胃肠道反应较少），但仍需关注以下特定副作用<ref name="Ou2016">Ou SH, Ahn JS, De Petris L, et al. Alectinib in Crizotinib-Refractory ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer: A Phase II Global Study. ''J Clin Oncol''. 2016;34(7):661-668.</ref>：
-* '''视觉障碍 (Visual disturbances)'''：这是克唑替尼最独特的副作用，发生率极高（约82%）。患者常描述为“视野中有闪光”、“光影拖尾”或“对光线适应困难”。这种症状通常出现在晨起或光线变化时，多为轻度，不影响日常生活，且随用药时间延长可产生耐受。
+* '''肌痛与CPK升高'''：患者常报告肌肉酸痛，需定期监测肌酸磷酸激酶（CPK）水平。
-* '''外周水肿'''：手脚肿胀。
+* '''贫血'''：部分患者会出现血红蛋白下降。
-* '''心动过缓'''：心率减慢。
+* '''肝功能异常'''：胆红素或转氨酶升高。
-* '''转氨酶升高'''：需定期监测肝功能。
+* '''心动过缓'''：心率减慢，通常无症状。
-== 耐药性 ==
+== 与克唑替尼的比较 ==
-大多数ALK阳性患者在使用克唑替尼约1年后会产生耐药。
+{| class="wikitable"
-* '''中枢神经系统（CNS）进展'''：由于药物无法有效进入大脑，脑转移是克唑替尼治疗失败最常见的原因。
+! 特性 !! 克唑替尼 (一代) !! 阿来替尼 (二代)
-* '''继发突变'''：如ALK激酶域的L1196M突变或G1269A突变。这些通常可以用第二代TKI（阿来替尼、塞瑞替尼）克服。
+|-
 == 参见 ==
 * [[非小细胞肺癌]]
-* [[ALK抑制剂]]
+* [[克唑替尼]] (一代 ALK-TKI)
-* [[阿来替尼]] (二代ALK-TKI)
+* [[洛拉替尼]] (三代 ALK-TKI)
-* [[洛拉替尼]] (三代ALK-TKI)
+* [[布加替尼]] (二代 ALK-TKI)
 == 参考文献 ==
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 [[Category:抗肿瘤药物]]
-[[Category:辉瑞]]
+[[Category:罗氏]]
 [[Category:ALK抑制剂]]