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佐多雷塞 - 版本历史
2026-04-18T23:01:42Z
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<p><b>新页面</b></p><div><div style="padding: 0 4%; line-height: 1.8; color: #1e293b; font-family: 'Helvetica Neue', Helvetica, 'PingFang SC', Arial, sans-serif; background-color: #ffffff; max-width: 1200px; margin: auto;"><br />
<br />
<div style="margin-bottom: 30px; border-bottom: 1.2px solid #e2e8f0; padding-bottom: 25px;"><br />
<p style="font-size: 1.1em; margin: 10px 0; color: #334155; text-align: justify;"><br />
<strong>[[Zoldonrasib]]</strong>（<strong>[[佐多雷塞]]</strong>，研发代号：<strong>[[RMC-9805]]</strong>）是一种全球首创、口服、高选择性的<strong>[[KRAS G12D]]</strong>（ON）共价抑制剂。该药物由<strong>[[Revolution Medicines]]</strong>开发，专门针对处于激活态（[[GTP结合态]]）的[[KRAS G12D]]突变蛋白。作为一种新型的<strong>[[三复合物抑制剂]]</strong>（Tri-complex inhibitor），[[Zoldonrasib]]通过利用细胞内的[[亲环素A]]（[[CypA]]）作为共伴侣，形成“药物-CypA-KRAS”三联体，从而精准锁死[[KRAS]] G12D突变体并诱导共价结合。2026年1月，该药物因在针对[[KRAS G12D]]突变的<strong>[[非小细胞肺癌]]</strong>（[[NSCLC]]）中展现出的优异疗效，被[[FDA]]授予<strong>[[突破性疗法认定]]</strong>（BTD），标志着[[RAS]]驱动型癌症治疗进入了激活态精准抑制的新纪元。<br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div class="medical-infobox mw-collapsible mw-collapsed" style="width: 320px; float: right; margin: 0 0 25px 25px; border: 1.2px solid #bae6fd; border-radius: 12px; background-color: #ffffff; box-shadow: 0 8px 20px rgba(0,0,0,0.05); overflow: hidden;"><br />
<br />
<div style="padding: 15px; color: #1e40af; background: linear-gradient(135deg, #ffffff 0%, #e0f2fe 100%); text-align: center; cursor: pointer;"><br />
<div style="font-size: 1.2em; font-weight: bold; letter-spacing: 1.2px;">[[Zoldonrasib]]</div><br />
<div style="font-size: 0.75em; opacity: 0.85; margin-top: 4px;">[[佐多雷塞]] / [[RMC-9805]] · 点击展开</div><br />
</div><br />
<br />
<div class="mw-collapsible-content"><br />
<div style="padding: 20px; text-align: center; background-color: #f8fafc;"><br />
<div style="padding: 12px; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; background: #fff; display: inline-block;"><br />
<div style="width: 140px; height: 90px; background-color: #f1f5f9; display: flex; align-items: center; justify-content: center; color: #94a3b8; font-size: 0.8em; padding: 10px; text-align: center;">[[Zoldonrasib]]三复合物结合模型</div><br />
</div><br />
<div style="font-size: 0.8em; color: #64748b; margin-top: 12px; font-weight: 600;">核心靶点：[[KRAS G12D(ON)]]</div><br />
</div><br />
<br />
<table style="width: 100%; border-spacing: 0; border-collapse: collapse; font-size: 0.85em;"><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; width: 45%;">[[Entrez]]ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">3845([[KRAS]])</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[HGNC]]ID</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">6407</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">[[UniProt]]</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">P01116</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">药物类型</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #1e40af;">[[三复合物共价抑制剂]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569; border-bottom: 1px solid #e2e8f0;">分子量</th><br />
<td style="padding: 8px 12px; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; color: #0f172a;">1168.5 Da</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<th style="text-align: left; padding: 8px 12px; background-color: #f1f5f9; color: #475569;">主要适应症</th><br />
<td style="padding: 12px; color: #0f172a;">[[KRAS G12D]] 突变实体瘤</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">分子机制：独创的三复合物“胶水”模式</h2><br />
<br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
[[Zoldonrasib]]采用了一种突破性的药物发现范式，解决了长期以来[[KRAS G12D]]难以成药的挑战：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>RAS(ON) 状态锁定：</strong>与第一代仅结合非活性态（OFF）的抑制剂不同，[[Zoldonrasib]]直接结合在GTP结合的活性态（ON）[[KRAS]]蛋白上。通过封锁活性状态，它能更直接地拦截正在传导的致癌信号。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>利用CypA实现分子协同：</strong>该药物作为一种“分子胶水”，首先招募细胞内高度表达的[[亲环素A]]（CypA）。三者结合后形成的复合物通过新形态的蛋白界面，极大地增强了对[[KRAS G12D]]的选择性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>靶向天冬氨酸共价修饰：</strong>利用复合物提供的独特空间取向，[[Zoldonrasib]]能与[[KRAS G12D]]位点的天冬氨酸（[[Asp12]]）残基形成共价键。这种高特异性修饰保证了极低的脱靶毒性。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>阻断下游全信号链：</strong>通过持久关闭[[KRAS G12D]]，有效阻断[[RAF/MEK/ERK]]和[[PI3K/AKT/mTOR]]等下游增殖信号。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">临床评价矩阵：RMC-9805-001 研究数据</h2><br />
<br />
<div style="overflow-x: auto; margin: 25px auto; width: 95%;"><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; border: 1.2px solid #cbd5e1; font-size: 0.9em; text-align: left;"><br />
<tr style="background-color: #f8fafc; border-bottom: 2px solid #0f172a;"><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #0f172a; width: 25%;">癌种/人群</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #475569;">突变状态</th><br />
<th style="padding: 10px; border: 1px solid #cbd5e1; color: #1e40af;">临床疗效信号([[ORR]]/[[DCR]])</th><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[经治NSCLC]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[KRAS G12D]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">1200mg剂量组客观缓解率([[ORR]])达 61%，疾病控制率([[DCR]])为 89%。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[胰腺癌(PDAC)]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">[[KRAS G12D]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">在一线联合化疗研究中，初步ORR超过 50%，远超既往标准疗法。</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1; font-weight: 600;">[[安全性总结]]</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">所有队列</td><br />
<td style="padding: 8px; border: 1px solid #cbd5e1;">耐受性良好，常见的3级以上不良反应发生率极低，平均剂量强度维持在 98%。</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">诊疗策略：RAS(ON) 抑制剂的临床部署</h2><br />
<p style="margin: 15px 0; text-align: justify;"><br />
[[Zoldonrasib]]的引入不仅填补了[[G12D]]突变治疗的空白，更开启了联合治疗的新思路：<br />
</p><br />
<ul style="padding-left: 25px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>精确亚型诊断：</strong>临床应用前必须通过高质量的[[NGS]]检测确认突变亚型为[[G12D]]。由于[[KRAS]]突变具有异质性，精准分型是治疗的前提。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>前置线位探索：</strong>基于优异的安全性和早期应答数据，目前临床正探索将其从后线治疗推向[[一线(1L)]]治疗，特别是与免疫治疗及化疗的联合。</li><br />
<li style="margin-bottom: 12px;"><strong>垂直与横向联合：</strong>针对可能出现的耐药性，正在开展与多选择性RAS抑制剂（如[[Daraxonrasib]]）或[[SHP2]]抑制剂的联合研究。</li><br />
</ul><br />
<br />
<h2 style="background: #f1f5f9; color: #0f172a; padding: 10px 18px; border-radius: 0 6px 6px 0; font-size: 1.25em; margin-top: 40px; border-left: 6px solid #0f172a; font-weight: bold;">关键相关概念</h2><br />
<div style="background-color: #f8fafc; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; padding: 15px; margin: 20px 0;"><br />
<ul style="margin: 0; padding-left: 20px; color: #334155;"><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[KRAS G12D]]：</strong>RAS家族中最常见的致癌突变之一，广泛存在于胰腺癌（约40%）、结直肠癌及肺癌中。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[Daraxonrasib]] (RMC-6236)：</strong>同公司的“泛-RAS”抑制剂，可抑制多种RAS突变。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[MRTX1133]]：</strong>另一款处于研发阶段的非共价[[KRAS G12D]]抑制剂。</li><br />
<li style="margin-bottom: 8px;"><strong>[[CypA]] (亲环素A)：</strong>一种分子伴侣蛋白，在[[Zoldonrasib]]发挥活性中起到了不可或缺的结构支撑作用。</li><br />
</ul><br />
</div><br />
<br />
<div style="font-size: 0.92em; line-height: 1.6; color: #1e293b; margin-top: 50px; border-top: 2.2px solid #0f172a; padding: 15px 25px; background-color: #f8fafc; border-radius: 0 0 10px 10px;"><br />
<span style="color: #0f172a; font-weight: bold; font-size: 1.05em; display: inline-block; margin-bottom: 15px;">学术参考文献与权威点评</span><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[1] <strong>Schulze CJ, et al. (2025).</strong> <em>A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RAS G12D aspartic acid in tumors.</em> <strong>[[Science]]</strong>.[Academic Review]<br><br />
<span style="color: #475569;">[权威点评]：Science文章详细揭示了Zoldonrasib利用CypA形成三复合物并实现共价结合的底层逻辑。</span><br />
</p><br />
<br />
<p style="margin: 12px 0; border-bottom: 1px solid #e2e8f0; padding-bottom: 10px;"><br />
[2] <strong>FDA Announcement. (2026).</strong> <em>FDA grants Breakthrough Therapy Designation to zoldonrasib for KRAS G12D-mutated NSCLC.</em> <strong>[[FDA News Release]]</strong>.<br><br />
<span style="color: #475569;">[核心价值]：正式确立了Zoldonrasib在肺癌精准治疗中的里程碑地位，预计将加速其全球上市进程。</span><br />
</p><br />
</div><br />
<br />
<div style="margin: 40px 0; border: 1px solid #e2e8f0; border-radius: 8px; overflow: hidden; font-family: 'Helvetica Neue', Arial, sans-serif; font-size: 0.9em;"><br />
<div style="background-color: #eff6ff; color: #1e40af; padding: 8px 15px; font-weight: bold; text-align: center; border-bottom: 1px solid #dbeafe;"><br />
[[Zoldonrasib]] (佐多雷塞) 诊疗生态 · 知识图谱<br />
</div><br />
<table style="width: 100%; border-collapse: collapse; background-color: #ffffff;"><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">关联靶点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[KRAS G12D(ON)]]•[[CypA]]•[[ERK1/2]]•[[MEK]]•[[SOS1]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">研究方案</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Rasolute-305]](PDAC一线)•[[Rasolve-308]](NSCLC)•[[联合化疗/免疫]]</td><br />
</tr><br />
<tr style="border-bottom: 1px solid #f1f5f9;"><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">战略实体</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[Revolution Medicines]]•[[FDA]]•[[AACR]]•[[ASCO-GI]]</td><br />
</tr><br />
<tr><br />
<td style="width: 85px; background-color: #f8fafc; color: #334155; font-weight: 600; padding: 10px 12px; text-align: right; vertical-align: middle; white-space: nowrap;">技术亮点</td><br />
<td style="padding: 10px 15px; color: #334155;">[[三复合物技术平台]]•[[GTP结合态精准靶向]]•[[克服G12D不可成药性]]</td><br />
</tr><br />
</table><br />
</div><br />
<br />
</div></div>
223.160.139.65